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【深度】3D打印技术制备生物医用高分子材料的研究进展

导读: 3D打印技术能够根据不同患者需要,快速精确制备适合不同患者的个性化生物医用高分子材料,并能同时对材料的微观结构进行精确控制。因此,这种新兴的医用高分子材料制备技术在未来生物医学应用(尤其是组织工程应用)中具有独特的优势。

OFweek3D打印网讯 3D打印技术能够根据不同患者需要,快速精确制备适合不同患者的个性化生物医用高分子材料,并能同时对材料的微观结构进行精确控制。因此,这种新兴的医用高分子材料制备技术在未来生物医学应用(尤其是组织工程应用)中具有独特的优势。近年来,对于3D打印技术制备生物医用高分子材料的研究开发受到了越来越多的关注。小编觉得,2016年是3D打印在生物医疗方面长足发展的一年,不同的生物相容高分子原料被应用于3D打印技术,而这些3D成型高分子材料被用于体外细胞培养,或动物模型的软组织或硬组织修复中。接下来我们主要来看一下近年来3D打印技术在生物医用高分子材料制备中的研究进展,并对该领域的未来应用和挑战进行了展望。

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国内外对3D打印在生物医疗上的应用研究有着很大的进步,本站之前报道过很多,例如国内的蓝光英诺和国外的哈佛大学的研究机构。

据了解,3D打印技术的基本制造过程是按照“分层制造、逐层叠加”的原理。例如,可以根据CT等成像数据,经计算机3D建模转换后,再以STL格式文件输入到计算机系统中,并分层成二维切片数据,通过计算机控制的3D打印系统进行逐层打印,叠加后最终获得三维产品。目前应用较多的3D打印技术主要包括光固化立体印刷(SLA)、熔融沉积成型(FDM)、选择性激光烧结(SLS)和三维喷印(3DP)等。

【深度】3D打印技术制备生物医用高分子材料的研究进展

3D打印技术的应用领域也在随着技术的进步而不断扩展,包括生活用品、机械设备、生物医用材料,甚至是活体器官。在生物医学领域,目前3D打印技术在国际上已开始被应用于器官模型的制造与手术分析策划、个性化组织工程支架材料和假体植入物的制造、以及细胞或组织打印等方面。例如,在骨科、口腔颌面外科等外科 疾病中通常需要植入假体代替损坏、切除的组织,以恢复相应的功能以及外观,然而,目前临床所使用的替代材料都是按照固定模式制造,难以与患者的缺损部位完美匹配,无法获得十分满意的效果。而利用3D打印技术则可以根据不同患者的CT、磁共振成像(MRI)等成像数据,快速制造个性化的组织工程支架材料,甚至可以携带细胞对组织缺损部位进行原位细胞打印,该技术不仅能实现材料与患者病变部位的完美匹配,而且能在微观结构上调控材料的结构,以及细胞的排列,更有利于促进细胞的生长与分化,获得理想的组织修复效果。

因此,在近年来,3D打印技术被越来越多的应用于生物医用材料的制备。另外,生物相容与生物可降解高分子在生物医学应用,尤其是组织工程应用中具有独特的优势,因此,3D打印技术应用于制备生物医用高分子材料的研究在近年来取得了显著的进展。本综述着重总结了近年来利用不同的3D打印技术在制备生物医用高分子材料,包括生物可降解组织工程支架材料、水凝胶,以及携带细胞的生物打印系统方面的研究进展。

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光固化立体印刷 

1 生物可降解组织工程支架 

光固化立体印刷技术(SLA)使用的原料为液 态光敏树脂,也可在其中加入其他材料形成复合材料。它是采用计算机控制下的紫外激光束以计算机模型的各分层截面为路径逐点扫描,使被扫描区内的树脂薄层产生光聚合或光交联反应后固化,当一层固化完成后,在垂直方向移动工作台,使先前固化的树脂表面覆盖一层新的液态树脂,逐层扫描、固化,最终获得三维原型.SLA技术具有高精度、性能稳定、产品力学强度高等优点,其缺点是成型产品需要清洗除去杂质,可能造成产品变形。

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SLA技术是目前技术最成熟和应用最广的3D打印技术。目前常用于SLA技术制备生物可降解支架材料的高分子原料包括光敏分子修饰的聚富马酸二羟丙酯(PPF)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚碳酸酯,以及蛋白质、多糖等天然高分子。为了降低液态树脂原料的黏度,还需要加入小分子的溶剂或稀释剂,常用的如可参与光聚合反应的富马酸二乙酯(DEF)和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP),以及不参与聚合反应的乳酸乙酯。该技术获得的3D成型材料具有可调控 的孔尺寸、孔隙率、贯通性和孔分布。韩国浦项 科技大学Cho等以PPF为原料,通过利用SLA技术制备的多孔支架具有与人松质骨相似的力学性质,并发现支架能促进成纤维细胞的黏附与分化。通过将PPF支架移植到兔皮下或颅骨缺损 部位的实验表明,PPF支架会在动物体内引起温和的软组织和硬组织响应。移植2周后会出现 炎性细胞、血管生成和结缔组织形成,然而,到第8周,炎性细胞密度降低并形成更规则的结缔组织。

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脂肪族聚酯(如聚(D,L-丙交酯)(PLA)和聚(ε-己内酯)(PCL))由于具有良好的生物相容性和可调节的生物降解性能,因此目前被广泛应用于生物医用领域.以脂肪族聚酯为原料的3D打印成型技术也受到了越来越多的关注。荷兰屯特大学Grijpma等以富马酸封端的3臂聚(D,L-丙交酯)((PLA-FA)3)为原料,N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)为稀释剂和共聚单体,通过立体印刷技术制备了具有规整螺旋孔结构的可降解组织工程支 架(图2(B))。支架材料的亲水性可以根据NVP共聚单体的含量调节。支架材料的杨氏模量则受到材料的含水量的影响。经水中浸泡后的支架,杨氏模量随着NVP含量的增加而降低,而干燥状态下的材料的杨氏模量则随着NVP含量的增加而升高。研究发现该支架材料能促进鼠前成骨细胞的黏附与增殖。

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另外,同一课题组还以甲基丙烯酸酯封端的线性或多臂PLA为原料,以乳酸乙酯为非反应稀释剂,制备了可降解的多孔支架。支架材料的力学性质受到原料分子量的影响,如以较高分子量的线性PLA为原料的产品具有较高的力学强度,而多臂PLA原料臂长只有高于600g/mol时才具有较好的力学性质。聚(ε-己内酯)(PCL)由于具有较低的熔点,因此以双键修饰的PCL为原料,可以不需要添加溶剂,这样能避免支架材料中残留溶剂。研究发现,获得的 支架与CAD模型能精确匹配, 没有发生明显的收缩.材料的平均孔径和孔隙率分别为465μm和70.5%。以双键修饰的脂肪族聚酯,如PLA或聚(D,L-乳酸-ε-己内酯)(PLACL)为原料,根据模型设计,可制成具有不同内部孔结构的生物可降解支架材料,如立方形、菱形、螺旋行等孔结构。获得3D成型产品的整体结构对应于CAD 模型的精确度达到95%。聚碳酸酯也是一类应用广泛的生物降解高分子材料。因此,聚碳酸酯也被用于立体印刷的树脂原料。日本九州大学的Matsuda等以丙烯酸酯修饰的聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)为原料,通过微立体印刷技术,制备了三维微柱、微条、微锥和多微通道结构。

在材料中引入聚乙二醇(PEG)组分会降低材料的细胞黏附性.通过在老鼠皮下的移植实验,发现PEG的含量与分子量会对材料的溶胀率、降解速率,以及药物担载和释放能力产生明显的影响。此外,支架的几何形态(如孔径)对于材料的细胞黏附性产生明显的影响。支架材料的物理参数(如力学硬度、孔径、通道几何形状等)能对细胞的信号表达和分化产生显著影响。研究发现,对于具有螺旋孔结构的支架,具有较大孔径的材料能获得较高的细胞密度。具有高渗透性、多孔通道和力学硬度的支架能明显促进成骨细胞的信号表达。此外,3D成型支架材料的生物相容性和细胞/组织响应性可以通过引入生物活性分子来调节。通过使用生物活性短肽(如RGD、 生物素等)对材料进行表面修饰,可以调节材料与细胞的相互作用,能促进细胞在材料表面的黏附、增值与分化。另外,考虑到(甲基)丙烯酸酯的残留可能会造成对皮肤的刺激及其他毒性,具有较低细胞毒性的乙烯酯也被用于立体印刷的原料单体。

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乙烯酯具有 与(甲基)丙烯酸酯相当的转化率和产品压痕模量。通过细胞实验对比,乙烯酯具有比(甲基)丙烯酸酯更低的细胞毒性。将材料移植入成年新西兰白兔的股骨远端缺损部位后,组织学分析显示材料具有良好的动物体内相容性。由于羟基磷灰石(HA)具有优良的骨诱导性能,因此HA与光敏高分子一起作为原料,可用于制备具有生物活性的骨组织工程支架材料。韩国浦项科技大学Cho等使用PPF/HA为原料,制备了3D复合支架材料 。获得的支架材料的孔和 骨架结构均一,且孔间相互贯通,使用HA粉末能有效地产生纳米/微米尺度形态。加入HA能进一步促进胚胎成骨细胞前体细胞在支架上的黏附和增殖。日本东京医科大学的Matsuo等以聚(L-乳酸/HA)(PLLA/HA)为原料,制备了可吸收多孔托架,辅助牙齿移植材料一起,用于下颌骨肿瘤切除后的下颌骨重建,获得了比金属钛支架更好的修复效果。另外,以碳酸酯寡聚体-双甲基丙烯酸酯(OCM-2)/HA为原料,利用立体印刷技术制成的复合材料能促进骨形成,以及材料与骨的结合。尤其是,材料经过超临界CO2处理后,增加了材料与骨组织的接触面积,显著提高了材料的生物相容性。

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2 生物可降解水凝胶

水凝胶是一种具有高水含量的亲水性或双亲性聚合物三维网络。由于水凝胶具有良好的生物相容性, 以及与人体软组织相似的力学性质,因此被广泛应用于组织工程支架材料与药物的可控释放中。目前,传统的水凝胶制备方法主要是通过高分子链间的化学反应或物理相互作用,难以实现对水凝胶外部和内部结构的精确调控。而3D打印技术则能实现对材料外部形态和内部微结构的精确调控,有利于调控细胞的分布,以及材料与生物体的匹配,因此具有独特的优势。适用于立体印刷技术制备水凝胶的常用原料包括(甲基)丙烯酸酯封端的PEG,并可通过引入细胞黏附肽RGD、肝素等生物分子,实现在微观结构上调控细胞的黏附或生长因子的释放。

材料的性质受到紫外光照时间和原料浓度的影响。美国德克萨 斯大学埃尔帕索分校的Arcaute等以PEG双丙烯酸酯(PEG-DA)为原料,利用立体印刷技术制备了具有多内腔结构的水凝胶神经导管支架。该支架材料经冻干/溶胀后,能较好的维持材料的初始形态,适合于体内移植.具有较高PEG含量的水凝胶具有较好的抗缝合线拔出强度,而具有多内腔的导管比只含有单内腔的导管表现出更高的抗压强度,与市售的神经导管的抗压能力相当。美国康奈尔大学的Butcher等以PEG-DA/藻酸盐复合原料制备了主动脉瓣水凝胶支架。该水凝胶的弹性模量可在5.3~74.6kPa范围内变化。制备较大的瓣膜可获得更高的精确度。种植于水凝胶支架上的猪主动脉瓣间质细胞在培养21天后具有接近100%的存活率。另外, 通过立体印刷技术,以甲基丙烯酸修饰的PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物为原料,可以制备出多孔或非多孔水凝胶,材料具有较窄的孔径分布、良好的贯通性和力学性质。所得的水凝胶能促进人间充质干细胞的黏附和生长。

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天然高分子也可作为立体印刷技术的原料制备水凝胶。例如,以甲基丙烯酸酯修饰的明胶为原料,制备了微结构可控的水凝胶。水凝胶的力 学性质可以通过改变原料结构和高分子浓度来调节。材料孔结构的贯通性能促进人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的均一分布和分化,并能维持细胞的表型和生物功能(图4)。另外,以苄酯修饰的透明质酸衍生物或甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)修饰的葡聚糖/透明质酸(Dex-HEMA/HAc)为原料制备的3D水凝胶,具有良好的细胞相容性。通过以苄酯修饰的透明质酸衍生物为原料,成功制备了耳廓支架。

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