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骨组织3D打印技术打印,成为骨再生的未来希望

导读: 近些年来人造材料,如羟基磷灰石、硫酸钙等已用于骨缺损的填充,然而实际效果逊于自体或异体骨,为此,人们正在探索新的途径和技术来破解骨缺损治疗的临床难题。3D打印技术的兴起或许可以为解决上述难题带来希望。

据报道,美国异体骨移植患者的人类免疫缺陷病毒感染率为1/160万。近些年来人造材料,如羟基磷灰石、硫酸钙等已用于骨缺损的填充,然而实际效果逊于自体或异体骨,为此,人们正在探索新的途径和技术来破解骨缺损治疗的临床难题。3D打印技术的兴起或许可以为解决上述难题带来希望。

骨组织3D打印技术打印,成为骨再生的未来希望

3D生物打印是组织工程学的一种高速仿形技术,以计算机三维设计模型为蓝本,利用激光引导、喷墨打 印等技术,将生物材料通过逐层堆积粘结,叠加塑型,最终形成仿真的组织或器官。1999年,Winder等 利用CT扫描并三维重建出颅骨缺损的外形,并应用3D打印技术快速打印出合适形状、大小钛金属植入体,用 于治疗患者颅骨缺损并获得成功。Igawa等则利用3D打印技术成功打印出磷酸三钙植入骨,修复了狗颅骨缺损部位。骨组织3D打印需要合适的聚合材料,在组织打印过程中能够保护细胞功能完整,同时保证打印后组织内细胞营养运输及废物的排出。如何构建3D骨模型、自然成骨、促进骨愈合、提高细胞成活率以及减少免疫原性,成为骨组织3D打印亟需解决和突破的重要研究课题。综合现有研究工作和进展,我们归纳出理想的3D骨组织打印的雏形:

(1)以骨骼缺损为原型,以生物可吸收高分子化合物为材料,快速打印出具有骨硬度、多孔、利于细胞生长的结构支架;

(2)细胞可黏附于支架并能增殖、分化成骨,支架的多孔结构有利于氧气及营养的供给,有利于骨组织生长及血管新生,并可避免应力屏蔽效应;

(3)生物支架可提供细胞生长分化所需的细胞因子,如血管内皮生长因子促进血管新生、骨形态发生蛋白促进细胞增殖分化,为细胞成骨提供持续的微环境。这一技术可能是骨再生最有效的方法,甚至可能实现完美的骨重建和关节重塑。

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1. 3D打印骨组织的生物支架

生物支架是3D骨组织打印的基本框架,需具备易打印性、与缺损部分的契合性、良好的生物相容性、骨诱导性、力学稳定性、可塑性、生物降解性等特性,目前主要有金属、生物陶瓷、聚合材料、聚合材料与生物陶瓷或金属与生物陶瓷的复合材料作为备选。

1.1 金属支架

钛合金质轻、强度高且具有优良的生物相容性,是理想的植入人体的植入物。将前成骨细胞种植钛合金支架上培养,可检测到纤维连接蛋白、黏着斑蛋白、细胞数量、碱性磷酸酶、细胞外基质钙化结节均增加,显示 多孔结构的钛合金支架可促进前成骨细胞黏附、增殖、分化、矿化 。我们将多孔的3D打印钛合金移植物植入羊的C3-C5椎体,通过微计算机断层扫描技术(microcomputedtomography,Miro-CT)扫描重建及组织染 色均可观察到大量骨组织长入移植物内。虽然3D打印金属支架生物相容性好、抗压能力强,但金属支架打印需要在高温条件下进行,支架打印时不能同步涂层生物活性分子或细胞混合打印。

1.2 生物陶瓷支架

生物陶瓷具有抗压能力强、生物相容性好、骨诱导能力强等优点,被广泛用于组织工程研究。目前主要有磷酸钙、磷酸二正硅酸钙、双相磷酸钙、硅酸钙/β-磷酸三钙等材质的陶瓷支架, 其抗压强度可达到松质骨生物力学要求。3D打印的陶瓷支架可促进细胞成骨性分化和血管新生。羟基磷灰石支架可促进牙神经鞘干细胞成骨性分化,双相磷酸钙支架中β-磷酸三钙的含量增加可促进细胞成骨性 分化,硅酸钙/β-磷酸三钙支架中硅元素释放可促进成骨样细胞合成BMP-2、TGF-β发挥成骨作用。 NAGEL支架促进人脐静脉内皮细胞增殖及血管形成。虽然陶瓷支架生物相容性好、骨诱导能力强、抗压性能好,但是陶瓷支架同样需要高温下进行打印,打印时不能 对支架同步涂层促进骨形成的生物活性分子或抗感染的药物 ,同时其脆性高、韧性差、剪切应力弱。

骨组织3D打印技术打印,成为骨再生的未来希望

1.3 聚合材料支架

聚合材料具有促进细胞成骨性分化、细胞黏附、可控降解等优点,亦被广泛用于组织工程研究,如聚乙二醇、聚乳酸、聚己内酯等。聚己内酯支架与骨髓干细胞共打印,体外研究发现细胞表达碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型胶原增加,将含有人重组骨形成蛋白的聚己 内酯支架植入兔子尺骨中段骨折部位,观察到骨量明显增加,同时支架降解缓慢。增加支架的粗糙程度可提高细胞的黏附能力,将聚乙二醇分子上修饰RGD及PHSRN,3D打印出含有成骨细胞的生物支架体外培养,黏着斑染色观察到成骨细胞黏附数目增加。聚合材料支架在增加新骨生成、促进细胞黏附方面有很大优势,但是与细胞混合打印的高分子支架抗压能力较弱,不能达到人体骨的抗压要求。同时聚合材料降解产生酸性产物,降低局部pH值,会引起炎症反应;局部环境pH值降低可加速聚合材料酯键水解,促进聚合材料降解,影响支架生物力学作用。

1.4 复合材料支架

为更大程度上满足3D骨打印支架的需求,聚合材料与陶瓷或者金属与陶瓷混合制成的复合材料支架成为新的突破。结合陶瓷支架与聚合材料支架的优点,如同骨组织中胶原与钙盐的有机结合,更接近真实的 骨基质环境,被许多学者用于3D骨组织打印研究。聚合材料与陶瓷制成的复合材料抗压能力增强,接近松质骨力学性能。β-硅酸钙/聚乙丙交酯复合支架 体外及在体研究均表现出促进成骨及促进组织血管新生的能力。在复合材料支架中添加生物活性物质,如BMP-2、VEGF,可进一步刺激支架内血管、骨量的增加,因此,包被生物活性分子的复合材料将成为3D骨打印支架的最佳选择。

2. 3D打印骨支架的多孔结构与微环境

在临床中大量骨组织移植后,氧气及营养供给不足是移植后成活率降低的重要原因之一。可供植入细胞利用的氧气在几小时内就被消耗殆尽,而局部血管新生传送氧气和营养需要几周的时间,即植入的大部分细胞在获得足够的氧气和营养之前就可能失去功能或凋亡。3D打印骨组织的多孔结构可持续提供氧气与营养,同时可消除应力屏蔽作用,且其表面形貌粗糙可促进细胞黏附。

2.1 孔径与孔隙率

3D打印多孔组织其孔径大小、孔隙率及孔径交联度均影响细胞存活、组织长入。Kuboki等1998年报道了移植物的多孔结构可促进骨再生,将喷涂有BMP-2的实体和多孔的羟磷灰石分别植入大鼠体内,发现 实体羟磷灰石表面没有骨生成,而多孔的羟磷灰石内部有骨生成。Roy等2003年发现将附着有20%β-磷酸三钙的聚丙交脂的多孔移植物,其孔隙率为80%~85%,孔径为125~150μm,植入兔子的颅骨部位,发现形成 骨量较多。Karageorgiou等 2005年报道孔径交联可增加营养运输、细胞迁移、细胞桥连及组织长入的能力。

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