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生物医用材料的3D打印技术与发展分析

3D打印技术作为一项集光/机/电、计算机、数控及新材料于一体的先进制造技术,其已广泛应用于航空航天、军工与武器、汽车与赛车、电子、生物医学、牙科、首饰、游戏、消费品和日用品、食品、建筑、教育等众多领域,目前成为一种迅猛发展的潮流。理论上来说,所有的材料都可以用来打印。对于高端领域,打印材料的局限性严重阻碍了打印技术的发展。打印材料的瓶颈已经成为研究3D打印的重点问题之一。

深圳光华伟业董事长杨义浒认为,目前3D打印材料的问题主要体现在以下几点:可适用的材料成熟度赶不上打印市场发展的需求;材料打印流畅度不够;特种材料强度达不到要求;材料的安全性和环境友好性问题;材料的标准化及 系列化管理问题等 。解决打印材料的一系列问题显得尤为重要,直接关系到3D打印技术能否带领我们进入快速制造的新时代。其中研究在生物医学上应用的材料最引人注目,因为这方面的材料最难做、费用最高。生物医用材料的3D打印尤为困难,需要考虑材料的强度、安全性、生物相容性、组织工程材料的可降解性等,目前可用于3D打印的生物医用材料主要有金属、陶瓷、聚合物、生物墨水等,其特点是 分布范围较广,但是种类极少。在2017年初,小编就了解到,给猴子植入3D打印血管后,蓝光英诺拟2017年启动临床植入人体。

1.3D打印技术在生物医学工程中的应用

目前3D打印技术被广泛应用到生物医学领域,不仅包括骨骼、牙齿、人造肝脏、人造血管、药品制造等的实体制造,而且在国际上也开始将此技术用于器官模型的制造与手术分析策划,个性化组织工程支架材料和假体植入物的制造, 以及细胞或组织打印等方面的应用中。据报道,2013年12月剑桥大学再生医疗研究所开创性地通过3D打印技术,用大鼠视网膜的神经节细胞和神经胶质细胞制备得到具有三维结构的人工视网膜。该人工视网膜细胞打印出来后存活率高,并且仍具有分裂生长能力,这一突破性的进展为人类治愈失明带来了希望。目前已经可以利用3D打印技术 和仿生材料制备一些无细胞的修复材料,并且已经在临床上有所应用。未来,可以利用3D打印技术打印出具有生物活性的人体器官,实现人造器官的临床应用。此外,3D打印技术可以用于个性化治疗,降低治疗成本,将来开发更多的生物相容性和生物降解材料,与3D打印技术相结合可以减 轻因材料的不足而对人体产生的伤害 。这样一来3D打 印技术必将引领医疗领域的革命潮流。 

2.3D打印生物医用材料 

2.1医用金属材料 目前用于研究

3D打印的生物医用材料多为塑料,而金属材料具有比塑料更好的力学强度、导电性以及延展性,使其在硬组织修复研究领域具有天然的优越性。金属的熔融温度比较高,打印的难度较大,所以金属3D打印一般采用光固化3D打印(SLA)和选择性激光烧结(SLS)方式加工,由金属粉末在紫外光或者高能激光的照射下产生的高温实现金属粉末的熔合,逐层叠加得到所需的部件。目前用于生物医学打印的SAHOD料主要有钛合金、 钴铬合金、不锈钢和铝合金等。西安第四军医大学西京骨科医院骨肿瘤科郭征教授带领的团队,采用金属3D打印技术打印出与患者锁 骨和肩胛骨完全一致的钛合金植入假体,并通过手术成功将钛合金假体植入骨肿瘤患者体内,成为世界范围内肩胛带不定形骨重建的首次应用,标志着3D打印个体化金属骨骼修复技术的进一步成熟。


与传统个体化植入假体制备技术相比,锁骨、肩胛骨等不定形骨的3D打印个体化钛合金植入假体具有更高的匹配性,功能及外形也更加得到患者和医生的认可;多孔设计石骨及软组织附着长入率高;弹性模量降低,减少应力遮挡并发症;产品质量稳定,精确度可达到1mm;制备周期短等优势。目前该技术的缺点就是打印材料昂贵,需要患者承受较大的经济负担,难以实现平民化。中国科学院理化技术研究所利用低熔点金属3D打印技术,如液态金属Ga67In20.5Sn12.5合金(熔点约为11℃),结合微创手术的方式直接在生物体内目标组织处注射成型医疗电子器件进行了创新性的研究。他们先将生物相容的封装材料(如明胶)注射到生物组织内固化形成特定结构,再用工具(如注射针头)在固化的封装区域内刺入并拔出以形成电极区域,最后将导电金属墨水,绝缘型墨水乃至配套的微/纳尺度器件等顺次注射后形成目标电子装置。通过控制微注射器的进针方向、注射部位、注射量、针头移位及速度这样的3D打印步骤,可以在目标组织处按预定形状及功能构建出终端器件。他们利用该技术在生物体组织内制备出3D液态金属REID天线,采用这种生物体内3D打印成型技术制作的柔性器件以其较高的顺应性、适形化,以及微创性与低成本特点显示出良好的应用前景,在植入式生物医用电子技术领域具有重 要意义 。

随着纳米3D打印技术的出现和发展, 纳米粉末打印材料成为了研究者们热议的话题,金属粉末占据了3D打印粉末市场的主要位置。先进的纳米结构粉末对超细的晶体结构要求高,纳米结构粉末可以显著改善打印成品的物理化学力学性能,这些性能的提升将进一步拓宽其在生物医学领域的应用。然而,因为加工困难、低生产效率和高成本, 这些纳米粉末的产业化和商业化还是非常困难的。 

2.2 医用无机非金属材料 

无机非金属生物材料主要包括生物陶瓷、 生物玻璃、氧化物及磷酸钙陶瓷和医用碳素材料 。其中,生物陶瓷具有 高硬度、高强度、低密度、耐高温、耐腐蚀等优异性能,在医学 骨替代品、植入物,齿科和矫形假体领域有着广泛的应用。但生物陶瓷韧性不高, 硬而脆的特点使其加工成形困难,尤其是形状或内部结构复杂陶瓷部件需通过模具来成形,而模具加工价格昂贵且开发周期长,难以满足产品的需求。近年来,针对生物陶瓷制作工艺复杂、成型加工困难的问题,研究者们采用3D打印技术来制备生物陶瓷, 并取得了长足的进展。


saijo等 采用磷酸三钙粉末等生物材料制备个性化假体,经处理后术中无需雕刻,可直接植入人体;将3D打印引进到美容整形领域,并取得很好的效果。利用3D打印技术制造美容整形材料既可以实现客户的各种个性化要求,又能够做到一次性精确成型,减去了传统工艺繁琐的术前雕刻的过程,大大节省了手术时间,因此得到广泛关注。目前主要有磷酸钙、磷酸二正硅酸钙、双相磷酸钙、硅酸钙/β-磷酸三钙等材质的生物陶瓷。3D打印陶瓷支架具有促进细胞成骨性分化和血管新生的生物活性功能,羟基磷灰石支架可促进神 经鞘干细胞向成骨细胞分化,双相磷酸钙支架中随着β-磷 酸三钙含量的增加, 支架的促进细胞成骨性分化的能力增强,硅酸钙/β-磷酸三钙支架中的硅元素的释放能够促进骨样细胞合成成骨因子,促进细胞成骨性分化。磷酸二正硅酸钙 能够促进血管的增殖和再生。生物陶瓷具有与松质骨相近的抗压强度和良好的骨诱导能力,但是生物陶瓷需要在高温环境下打印成型,打印时不能对支架同步涂层促进骨形成 的生物活性分子或抗感染药物,同时其脆性高、 韧性差、剪切应力弱。目前对生物陶瓷的3D打印研究仅仅局限于硬组织的打印。 生物玻璃是内部分子呈无规排列状态的硅酸盐的聚集体,主要含有钠、钙、磷等几种金属离子,在一定配比和化学反应条件下,会生成含有羟基磷酸钙的复合物,具有很高的仿生性,是生物骨组织的主要无机成分。

由于生物玻璃材料 具有降解性和生物活性,能够诱导骨组织的再生,因此在 骨组织工程的研究领域被作为组织工程支架材料广泛应用,在无机非金属材料领域具有非常广阔的应用前景。研究者曾用生物玻璃材料制备出猴子大腿骨,植入其体内,经一定时间后取出研究,发现再生的猴子骨细胞已长入生物玻璃的网状结构内,且结合非常紧密;并且,经力学实验测试发现这 种人造骨比原骨力学性能更优。2011年, 美国华盛顿州立大学的研究人员采用3D打印技术将磷酸钙打印出一种像 骨骼的结构,可在分解前作为新骨骼细胞生长所需的支架,已在动物身上成功进行了试验,取得了令人满意的结果。生物玻璃良好的生物相容性结合3D打印精确成型、快速制造、个性化等诸多优点,必定在组织工程支架材料以及个性化医疗领域取得新的突破。

由于上述的医用陶瓷材料都需要在高温条件下加工成型,所以医用陶瓷材料的3D打印加工通常分为两个阶段:

1.陶瓷粉末与熔点较低的粘结剂混合均匀后在激光照射下烧结出所设计的模型,但是此时的模型只是在粘结剂的作用下将陶瓷粉末粘结成型,力学性能较差,无法满足应用要求;

2.在激光烧结后,需要将陶瓷制品放到马弗炉中进行二次烧结。陶瓷粉末的粗细与粘结剂的用量都会影响到陶瓷制品的性能,陶瓷粉末越细越有利于二次烧结时晶粒生长,陶瓷层的质量越好;粘结剂的用量越大,激光烧结过程越容易,但是会造成二次烧结时零件收缩变大,使制品达不到尺寸精度要求。二次烧结过程的温度控制也会对3D打印陶瓷制品的性能产生影响。 

2.3医用高分子材料 

近年,生物医用高分子材料可谓异军突起,成为发展最快的生物医学材料。生物医用高分子材料的发展从最开始仅仅利用现成的高聚物到利用合成反应在分子水平上设计 合成具有特殊功能的高聚物。目前研究又进入了一个新的阶段, 寻找具有主动诱导、刺激人体损伤组织再生修复的一类生物活性材料成为热点 。3D打印高分子耗材需要经 过特殊处理,还需要加入粘合剂或者光固化剂,且对材料的固化速度、固化收缩率等有很高的要求。不同的打印技术对材料的要求都不相同,但是都需要材料的成型过程快速精确,材料能否快速精确的成型直接关系到打印的成败。由于生物医用材料直接与生物系统作用,除了各种理化性质要求外,生物医学材料必须具有良好的生物相容性,生物医学材料的开发比其他功能材料的开发具有更严格的审核程序,所以对用于生物医学领域的3D打印高分子材料的研究才刚刚 起步 。

韩国浦项科技大学Cho等以PPF为原料,通过利用光固化立体印刷技术(SLA)制备的多孔支架具有与人松质骨相似的力学性质,且支架能促进成纤维细胞的黏附与分化。此外,通过将PPF支架移植到兔皮下或颅骨缺损部位的实验结果表明,PPF支架会在动物体内引起温和的软组织和硬组织响应,如移植2周后会出现炎性细胞、血管生成和结缔组织形成,第8周后炎性细胞密度降低并形成更规则的结缔组织。与传统组织工程支架相比,3D打印组织工程支架可以随意设计形状、尺寸、孔的结构和孔隙率等,研究者可以根据不同组织的修复要求来选择需要打印出的支架结构。 Paulius  Danilevicius等采用激光三维打印技术成功制备了三维多孔的聚乳酸(PLA)组织工程支架,并对支架的孔隙率对细胞粘附、生长、繁殖等生理特性的影响进行了一系列的研究。


研究结果表明,在制备支架模型的过程中,三维打印技术可以随意制造任意空洞和孔隙率的PLA组织工程支架,研究者可以轻易得到所需的模型。之后对各种模型进行一系列细胞生物学特性的表征发现,支架的空洞以及孔隙率对细胞的黏附生长有很大的影响,分析对比各项结果后得出了最适合作为组织工程支架的模型。同时也证明了通过3D打印制备的PLA支架有望在骨组织工程中得到广泛应用。 医用高分子打印材料具有非常优异的加工性能,可适用于多种打印模式,其中应用最多的是熔融沉积打印和紫外光 固化打印两种模式。熔融沉积打印所使用的是热塑性的高分子材料,目前最受研究者青睐的是可降解的脂肪族聚酯类材料,如PLA、PCL。原材料只需要拉成丝状即可打印,打印材料的制备过程简单,一般不需要添加打印助剂。紫外光固化打印所用的是液体光敏树脂,液态树脂中包含有聚合物单体、预聚体、光(敏化)固化剂、稀释剂等,液态树脂的成分以及光固化度都会影响打印产品的性能,尤其是医疗产品的生物相容性和生物活性。 

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