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浅谈北京阿迈特自主知识产权的可降解心血管支架3D打印技术

2017-05-04 00:39
林契于宸
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心血管疾病是全球的头号死因,《中国心血管病报告2015》指出目前心血管病死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位,每年我国死于心血管疾病的人数为300万,心血管病患者已达2.4亿,农村为44.6%,城市为42.51%,预计2020年中国每年死于心血管疾病的人数高达400万,心血管病的疾病负担日渐加重,已成为重大的公共卫生问题。

图片来源:FDA

在心血管中放入微创介入支架已成为治疗冠脉狭窄疾病的常见医学治疗手段,微创介入支架治疗先后经历了裸金属支架(BMS)时代和药物洗脱支架(DES)时代。虽然目前临床广泛使用的DES成功解决了PTCA术后急性血管闭塞和BMS术后再狭窄的问题,但DES仍不是最完美的支架。2006年欧洲心脏病学年会报道的BASKET-LATE研究使人们认识到了晚期支架内血栓(ST)这种与DES支架相关的并发症。试验表明支架术后6~9个月血管重构即已完成,因此从理论上来讲,永久的血管支撑物是没有必要的。完全可降解支架即基于这种理念进行设计,支架在植入后即刻可支撑病变血管,待血管负性重构完成后即完全降解。

目前用于制作生物可降解支架的材料有聚乳酸 (polylactic acid, PLA)、聚左旋乳酸 (poly-L-lactic acid, PLLA)、聚乳酸/聚羟基乙酸/共聚物 (polylactic acid/polyglycolic acid, PLGA)、聚已内酯 (poly caprolactone, PCL)、这些材料在人体内可逐渐降解,其中聚乳酸(PLA)、聚丙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)已被用于美国FDA批准的植入器械中。

全球范围内已开展临床研究的可降解血管支架包括Igaki-Tamai支架( Kyoto Medical,Japan)、Abbott BVS(Abbott Vascular,US)、ART18Z支架(ART,France)、REVA支架和ReZolve支架(Reva Medical,US)、DESolve支架(Elixir,US)、Ideal支架(Xenogenics Corp,US)、XINSORB支架(上海微特生物技术有限公司,中国)和DREAMS支架(Biotronik,Germany)。目前已获得CE认证的可降解支架有美国雅培公司的Abbott BVS 冠脉血管支架、日本Igaki-Tamai 的外周血管支架和美国Elixir公司的DESolve支架。 美国雅培公司的可降解PLLA外周血管支架目前也已进入临床研究阶段。

目前,可降解支架的常见制造技术是采用材料去除工艺来制造多孔聚合物管或支架的方法,这是一种激光管状微加工或激光切割技术。在这种方法中,主要支架制造过程分为两步,首先制作出聚合物管,然后根据多孔式样设计,用激光束将某些区域的聚合物选择性去除。在加工的过程中,绝大部分聚合物材料需要被去除,而医用级的可降解聚合物材料成本昂贵,因此这种制造方法使得可降解支架的制造成本非常高。

北京阿迈特医疗器械有限公司通过自主研发的3D打印系统开发了3D多轴曲面支架打印技术,其特点为一步法快速成型、不需要制备管材,材料利用率高、可以制备各种复杂结构的支架。

北京阿迈特的AMsorb 3D打印可降解冠脉支架具有首创的螺旋排列的闭环单元结构,支架两端各带两个显影标记,支架杆表面光滑,截面呈圆形。支架杆的截面积与激光切割的同类产品相比减少了41%(见图1),因此可加快支架的内皮化速度和缩短体内完全降解的时间。此外,支架还具有良好的弯曲性能和径向支撑力。

图片来源:北京阿迈特

猪血管造影显示,AMSorbTM支架植入后血流保持通畅、无血栓形成、两端显影点清晰可见(见图2 A和B,黄色箭头为显影点)。光学相干断层扫描(OCT)显示植入后的支架与血管壁贴合良好。支架植入后90天, 支架部位腔内血流仍保持通畅, OCT结果显示支架已完全内皮化(见图2 C和D)。

图片来源:北京阿迈特

据了解,北京阿迈特研发的血管支架3D打印系统中,除了X,Y,Z轴之外,还有一个旋转的第四轴,这个旋转杆由步进电机或伺服电机驱动,可以精确地根据需要按一定的速度旋转,停止,向前或者向后旋转。3D打印系统中带有直接沉积热熔细丝形式或粘性溶液细丝形式的聚合物材料的材料输送系统。沉积的细丝粘附于旋转棒的表面或者粘合于已经附着于旋转棒的之前挤出的细丝上,可以通过改变聚合物细丝附着的第4轴的转速或通过改变XY轴移动速度来改变纤维直径,类似于热融拉伸过程。这个系统特别适合制作具有复杂微孔结构的3D管状支架。

支架打印材料可以采用医疗级的聚合物团粒或颗粒,无需首先制备3D打印聚合物丝材。支架的打印材料既可以是单一的热塑性聚合物,还可以是两种以上的聚合物共混物、无机颗粒与热塑性复合物、悬浮状无机颗粒,或包含一些低分子量的治疗剂。

除了3D打印可降解冠脉支架,北京阿迈特还开展了3D打印外周血管支架的研究工作,该支架主要用于糖尿病患者常见的并发症下肢动脉血管栓塞的治疗。外周支架与冠脉支架在材料、直径和长度都不同,冠脉支架直径小、比较短、没有外界的机械挤压,相对来说耐疲劳性能要求不高,而外周支架直径大(冠脉支架2-3mm vs 外周支架至少2-6mm)、比较长(冠脉支架1-2cm vs 外周支架至少5-10cm)。因此,外周支架在支架材料上对径向支撑力及降解水平的要求更高,研发难度更大,目前只有美国雅培公司的可降解PLLA外周血管支架进入临床研究阶段。北京阿迈特研发的3D打印外周血管支架具有与AMSorb 冠脉3D打印支架类似的独特的螺旋排列闭环单元结构,支架弯曲性能良好。

参考资料:

First-in-man Implantation of the XINSORB Bioresorbable Sirolimus-eluting Scaffold in China

Bioresorbable vascular scaffold implantation in acute coronary syndromes: clinical evidence, tips and tricks

专利:可降解聚合物支架及其成形加工方法与应用 & 用于制备三维多孔管状支架的方法及设备

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