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西班牙研究癌症患者的3D打印水凝胶,促进T细胞产生

2020年9月3日,南极熊从外媒获悉,西班牙的研究小组已经3D打印出一种能够模仿人类淋巴结行为的水凝胶,并加速癌症患者T细胞的产生。

通过将聚乙二醇(PEG)基聚合物和抗凝血剂肝素相结合,该团队制造了一种结构,使T细胞能够更有效地迁移和增殖。鉴于T细胞具有杀死肿瘤细胞的能力,研究小组的新材料可以作为一种新形式的癌症免疫疗法的基础。科学家们已经为他们的新型聚合物水凝胶向欧洲专利局申请了专利,他们希望在不久的将来将他们的技术带入医院。

研究团队希望他们的3D打印水凝胶可以很快部署在医院环境中,并已尝试为他们的工艺申请专利,图片来自《Biomaterials》杂志。

对3D打印T细胞解决方案的需求 

相对于癌症的化疗和手术治疗,免疫疗法利用患者的免疫系统来抵御致命的疾病。癌症可以出现在现有的细胞内,并且能够躲避免疫系统的反应,但是T细胞可以通过编程来识别和消灭这些细胞,并取得不同程度的成功。
但基于T细胞的方法面临着挑战,因为改造后的细胞很难制造、操作和控制足够大的剂量来有效地对抗癌症。此外,基于肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)的治疗,其主动寻找并破坏肿瘤,亟需细胞扩增系统来推动其更广泛的应用。
以往的研究主要集中在T细胞的体外增殖上,但这些方法没有考虑到人体淋巴结的影响。例如细胞因子CCL21,一种存在于淋巴结中的化学物质,通过趋化因子受体CCR7与天真T细胞相互作用,增强细胞增殖和迁移。
同时,3D打印的胞外基质(ECMs)通常用于模仿真正的ECMs,并旨在创造一个鼓励细胞扩张的培育环境。除了提供比标准培养皿更逼真的条件外,制造的ECMs还可以定制不同的蛋白质和生长因子,以促进细胞生长。

一张简化的图,显示了Adoptive Cell Therapy的过程,图片来自《Biomaterials》杂志

西班牙研究团队的新颖方法 

研究人员结合了CC21的优点,一种基于PEG的3D打印ECM和血液稀释剂Heparin,创造了一种ECM,重现了淋巴结内发现的状况。如果成功,该团队的水凝胶可以主动增加CD4 T细胞增殖,同时微调细胞分化,用于Adoptive细胞治疗(ACT)。

为了创建他们的ECM水凝胶,西班牙研究团队将肝素与马来酰亚胺化学品功能化。然后将该混合物放置一夜,然后通过透析纯化,并与覆盖在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的PEG复合体相结合。由于汞齐化的结果,共价交联发生了,导致凝胶化,并最终创造了该团队的新型水凝胶。

随后制造了重量百分比为6%wt、4%wt和3%wt的不同重量百分比的ECM,随后的流变学显示,每种ECM需要200-240分钟才能稳定下来。使用扫描电子显微镜(SEM)方法对三种不同的配方进行研究,结果显示低量的PEG与高孔隙度之间存在相关性。

进一步的分析表明,观察到的孔径中位数为55微米,这种孔隙率水平或更低的ECMs将比较厚的基质更有利于细胞扩张。因此,3%重量的水凝胶被确定为最有利于T细胞聚集和增殖。然后将不同浓度的1 ng/ml、20 ng/ml和100 ng/ml CC21细胞因子添加到ECM混合物中,以评估CD4 T细胞的扩张。

研究人员的测试显示,较高的ECM孔隙率与较低的细胞增殖率相对应,图片来自《Biomaterials》杂志

碘化丙啶(PI)活力测试显示,T细胞在PEG-ECM中的复制率,比在原地悬浮状态下的复制率高25%。细胞因子负载的水凝胶也被发现促进了效应细胞比例的增加,这意味着未来可以修改T细胞的构成,以增加其对癌细胞的毒性。

研究小组总结说,他们的方法已经证明是一种有效的替代体外细胞增殖技术的方法。将CCL21添加到该团队的水凝胶中,也通过各种评估证明了鼓励细胞生长。因此,研究人员推测,其他化学分子,如CCL19和ICAM-1,经过进一步研究,有可能为患者带来更好的临床效果。

未来,西班牙领导的团队认为,他们的新型PEG基水凝胶可以在医院内被广泛采用。"该支架提供了对细胞增殖的改善和对表型的影响,这可以朝着人工淋巴结的制造进一步探索,"该团队在论文中表示。

"CCL21负载的3D PEG-Hep水凝胶也有望与灌注系统和新型生物反应器兼容,以在大型设施的良好制造规范(GMP)条件下工作,"他们补充道。

该项目由ICMAB和IBEC的研究人员领导,VHIO和UIC合作。该团队的研究结果详见其题为 "Examining metastatic behavior within 3D bioprinted vasculature for the validation of a 3D computational flow model "的论文,该论文发表在Advanced Functional Materials杂志上。该报告由Eduardo Pérez del Río、Fabi?o Santos、Xavier Rodriguez Rodriguez、Marc Martínez-Miguel、Ramon Roca-Pinilla、Anna Arís、Elena Garcia-Fruitós、Jaume Veciana、Joachim P. Spatz、Imma Ratera和Judith Guasch共同撰写。


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